论文题目：The E3 Ubiquitin Ligase TRIM65 Negatively Regulates Inflammasome Activation Through Promoting Ubiquitination of NLRP3

发表杂志：Frontiers in Immunology (IF=7.561)

NLRP3炎性小体的过度活化在人类各种炎症性疾病的发病机制中起着关键作用，因此其激活必须在多个水平上受到严格控制。然而，NLRP3炎症小体活化的机制尚不清楚。我们研究了三重基序蛋白TRIM65在体外和体内对NLRP3炎症小体激活的影响及其潜在的分子机制。结果表明，抑制或敲除Trim65基因可显著增强激动剂诱导的NLRP3炎症小体的激活，表现为caspase-1的激活和成熟IL-1β分泌的增加。然而，TRIM65对poly（dA:dT）诱导的AIM2炎症小体或鞭毛蛋白诱导的IPAF炎症体的激活没有影响。机制上，我们的研究发现，TRIM65与NLRP3的NACHT结构域结合，促进NLRP3的lys48-和lys63-连接的泛素化，并抑制NEK7与NLRP3的相互作用，从而抑制NLRP3炎症小体的组装、caspase-1的激活和成熟IL-1β的分泌。体内实验表明，三种NLRP3驱动的炎症性疾病模型均证实TRIM65在NLRP3炎症小体活化中的抑制作用：脂多糖LPS诱导的脓毒血症模型显示，TRIM65缺陷小鼠产生更高的血清IL-1β；尿酸结晶诱导的腹膜炎模型和关节炎模型显示，TRIM65缺陷小鼠的腹水中存在更多的IL-1β分泌和中性粒细胞迁移，以及TRIM65缺陷小鼠表现出更严重的关节肿胀和关节中更高的IL-1β的水平。总的来说，我们的结果阐明了TRIM65抑制NLRP3炎症小体激活的负向调节机制，并为NLRP3炎症小体相关疾病提供了潜在的治疗策略。