论文题目：Efficacy of ruxolitinib for HAVCR2 mutation-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and panniculitis manifestations in children

发表杂志：British Journal of Hematology (IF=6.5)

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)是一种以严重的全身性炎症为特征的综合征，临床上多表现为发热、肝脾肿大，并伴随皮疹、淋巴结肿大及神经症状的发生，死亡率高。基因缺陷或家族遗传往往是原发性(遗传性)HLH发生的重要原因。目前原发性HLH的诊疗仍主要参照国际组织细胞协会制定的HLH-2004方案，其治疗仍分为初始(1-8周)治疗和造血干细胞移植/后续治疗，初始治疗时即合并应用环孢素A、依托泊苷和地塞米松。HAVCR2基因编码T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(TIM-3)，该基因突变可以导致持续的免疫激活和炎性细胞因子的产生。该基因的纯合突变往往导致皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SPTCL)或皮下脂膜炎样病变，且多合并HLH，SPTCL的治疗目前主要靠高强度的化疗，化疗相关副反应重。

本研究共纳入6例病例，诊断为SPTCL或脂膜炎，中位发病年龄10.5岁(0.8-12.4岁)，均携带HAVCR2 (p.Y82C) 纯合突变;5例出现皮损(皮下结节/斑块和/或溃疡)，并发生HLH。患儿常规应用抗生素、皮质类固醇、联合化疗和免疫抑制剂，如羟氯喹、环孢素A(CsA)、他克莫司、霉酚酸酯、托珠单抗，效果不佳且存在较多的不良反应。芦可替尼(Ruxolitinib)是一种选择性激酶抑制剂，其主要靶点是Janus相关激酶( Janus associate kinases，JAKs)，它可以通过阻断 JAK -STAT信号通路而发挥作用，从而抑制炎症反应。芦可替尼已被FDA批准用于炎症性疾病的治疗，并取得了较好的效果。上述6例患儿由于化疗效果不佳，应用芦可替尼单药或联合激素治疗，使疾病迅速缓解并长期维持。上述结果提示，HAVCR2基因突变有可能作为原发HLH的主要致病原因之一纳入遗传突变筛选，为临床诊断和治疗提供新的证据;更重要的是，对于携带HAVCR2基因突变的SPTCL合并HLH患儿，芦可替尼具有良好的治疗效果，可避免大剂量化疗带来的毒副反应，是这类患者一种新的治疗选择，为采用异基因造血干细胞移植根治这类疾病创造条件。