近日，国家儿童医学中心北京儿童医院携手美国波士顿儿童医院，联合欧美11家顶级医疗中心，完成全球大规模ATP1A3相关疾病临床研究。相关成果以“The Movement Disorder Spectrum of ATP1A3-Related Disorders: Cross-Sectional Analysis and Video Archive of 88 Patients（ATP1A3相关疾病的运动障碍谱系：88例患者的横断面分析及视频资料库）”为题，发表于国际运动障碍领域权威期刊Movement Disorders。该研究是中美儿童神经领域国际合作的重要成果，为疑难罕见遗传病的诊疗提供了新框架。波士顿儿童医院Katerina Bernardi、北京儿童医院神经内科主治医师周安娜为共同第一作者，波士顿儿童医院Darius Ebrahimi-Fakhari教授，北京儿童医院神经内科主任医师丁昌红、代丽芳为共同通讯作者。

跨国长效合作启航，搭建罕见病研究国际平台

此次合作始于2024年7月，由北京儿童医院神经内科主任熊晖推动、运动障碍亚专业组组长丁昌红牵头，北京儿童医院与美国波士顿儿童医院运动障碍项目主任 Darius Ebrahimi-Fakhari 教授团队建立起长效学术合作机制。双方通过定期线上、线下学术讲座与疑难病例讨论，搭建起跨国儿童神经疾病学术交流平台，为此次大规模国际多中心研究奠定了坚实基础。

破解诊疗困境：罕见遗传病并非 “四种独立疾病”

ATP1A3相关疾病是由编码Na+/K+-ATP酶α3亚单位基因变异引发的罕见神经系统遗传性疾病，既往医学界根据临床表现，将其划分为交替性偏瘫（AHC）；快速起病的肌张力障碍帕金森综合征（RDP）；小脑共济失调、无反射、高弓足、视神经萎缩及神经性耳聋综合征（CAPOS）；复发性脑病伴小脑共济失调（RECA）/发热诱导的阵发性无力和脑病（FIPWE）四种独立表型，但临床中大量患者症状复杂重叠，难以精准归类，长期面临诊断难、分型乱、治疗无统一标准的困境。

本次ATP1A3相关疾病运动障碍谱系研究，共纳入88例患者，中位发病年龄3.3岁，儿童患者占比80.7%，覆盖多种族人群。研究显示，仅25%患者符合单一典型表型，32%为典型表型叠加症状，20%同时符合多种表型，23%完全无法归入现有分型，传统离散分型已无法覆盖真实临床全貌。

研究得出核心结论：ATP1A3相关疾病并非四种相互独立的表型，而是以运动障碍+阵发性症状为核心的连续临床谱系。

两大创新：打造疾病“可视化诊疗工具”

针对临床诊疗痛点，研究团队实现两个关键创新：一是建立标准化评估体系：推出ATP1A3相关疾病症状清单，从慢性运动障碍、阵发性发作、伴随症状三个维度系统评估，替代传统分型，实现个体化、精准化诊断；二是搭建视频档案库：同步建立包含32 段标准化视频的运动障碍档案库，直观呈现典型、重叠、非典型临床体征，解决文字描述无法传递的细微症状识别难题，成为临床提供“可视化教科书”。

图1  88例患者中ATP1A3基因变异位点分布及对应的临床表型

图2  A-D：研究队列中慢性运动障碍、阵发性症状、伴随症状、认知及神经精神异常的发病率；E-H：不同表型亚组的起病年龄、运动障碍发病年龄、末次随访年龄及GMFCS评分

基因与治疗新发现 明确靶向药物疗效

基因层面，本研究共鉴定出43种ATP1A3致病/可能致病性变异，其中19种为首次报道的新变异，92%为错义变异、55%为新生变异。研究证实p.Arg756His、p.Asp801Asn等热点变异存在极强表型异质性，疾病表型由基因、修饰因子与环境共同决定。

治疗层面，研究显示氟桂利嗪对阵发性症状疗效确切，总体有效率达72%，可显著降低发作频率与严重程度，且不受疾病表型限制，可作为ATP1A3相关疾病的一线对症治疗方案；但该药物对于单纯慢性运动障碍无明显获益。这一发现为临床合理用药提供了参考。

为复杂罕见病提供可复制新模式

ATP1A3相关疾病是临床异质性极高的罕见病代表，本研究以“多中心联合、谱系化分型、可视化评估” 的模式，重塑了该领域的诊疗框架，为全球其他复杂罕见遗传病的研究、诊断与管理提供了可复制范本。

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