近日，国家儿童医学中心北京儿童医院血液二科吴润晖教授团队与上海交通大学医学院附属瑞金医院武文漫教授团队合作，在F9基因突变导致血友病B(hemophilia B，HB)抑制物产生方面取得重要研究进展，相关研究成果于血液疾病领域国际知名期刊《Blood》(影响因子25.476)发表。吴润晖教授、武文漫教授为共同通讯作者。北京儿童医院血液二科刘国青主治医师、博士研究生孙洁为共同第一作者。

血友病B是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，由F9基因突变引起凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏或功能障碍所致。重型血友病B(severe hemophilia B, SHB)患者抑制物的累积发生率达10.2%，是HB患者治疗中最具挑战性的难题之一。美国疾病控制与预防中心血友病B基因突变研究和欧洲PedNet研究均证实，F9基因的有害突变(大片段缺失、无义突变、移码突变)是抑制物产生的主要危险因素之一。然而，根据F9缺失结构域预测抑制物产生风险的相关研究此前仍处空白。

今年11月8日，吴润晖教授团队与武文漫教授团队合作在《Blood》期刊在线发表了题为《F9 mutations causing deletion beyond serine protease domain confer higher risk for inhibitor development in hemophilia B》的研究，提出发生在丝氨酸蛋白酶(serine protease，SP)结构域以外的F9突变，抑制物产生的风险更高，对抑制物清除的应答率更低。

在这项研究中，研究人员汇总了北京儿童医院从2015年1月至2022年5月SHB患儿的F9基因突变和抑制物发生发展特点。共纳入存在F9有害突变的SHB患儿28例，包括13例(46.4%)大片段缺失，11例(39.3%)无义突变，4例(14.3%)移码突变。其中19例(67.9%)患者产生抑制物，13例患者接受低剂量免疫耐受诱导(ITI)联合免疫抑制治疗。研究发现非SP结构域缺失患者更容易产生抑制物且抑制物滴度历史峰值更高。94.4%的非SP结构域缺失患者在因子替代治疗开始后产生抑制物。而20%的SP结构域缺失的患者在因子替代治疗开始后产生抑制物,即非SP结构域缺失患者抑制物的发生率明显升高(P<0.001)。SP结构域缺失的患者抑制物滴度历史峰值中位数分别为6.8 BU/mL和7.7 BU/mL，也远低于非SP结构域缺失患者(中位数为60.0 BU/mL，范围为1.6 ~ 500.0 BU/mL) 。研究发现F9突变的位点影响抑制物清除治疗的结果。非SP结构域缺失的患者ITI成功率(45.5%)显著低于SP结构域缺失患者ITI成功率(100% )。

本研究提出，F9基因非SP结构域缺失导致了抑制物产生的高风险和抑制物清除的不良结局，发现了SHB患者抑制物产生和ITI治疗的结局预测因素，对指导血友病患者的临床治疗有重要意义。

血液二科