儿童噬血细胞综合征(Hemophagocytic Lymphohistiocytosis，简称HLH)是一种严重威胁生命的病理性过度炎症反应综合征。以激素及依托泊苷为基础的HLH-1994和HLH-2004方案，显著改善了HLH患者的生存率，目前仍是被广泛使用的HLH标准治疗方案。然而，有约30%-50%的病人对上述方案的治疗反应不敏感，或者因强烈化疗而出现严重的骨髓抑制，合并感染，治疗相关死亡率高。此外，一些合并严重脏器损害的病人，并不适合高强度的化疗，使得病情的紧急治疗需求与降低治疗相关毒副作用之间难以平衡。

芦可替尼

可成为HLH治疗一线用药

近日，国家儿童医学中心北京儿童医院血液二科王天有教授、张蕊教授团队与北京市儿研所血液疾病研究室李志刚教授团队合作，在儿童噬血细胞综合征(Hemophagocytic Lymphohistiocytosis，简称HLH)诊断和治疗领域连续取得重要研究进展，相关研究成果分别于血液疾病领域国际知名期刊《Blood》(影响因子25.476)和《Journal of Hematology & Oncology》(影响因子23.168)发表。

近期，随着对HLH免疫病理学机制的深入认识，针对介导HLH的关键细胞因子的靶向治疗，在HLH治疗中展现重要的应用前景。芦可替尼(Ruxolitinib，RUX)是一种口服JAK1和JAK2酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制JAK1/2-STAT1通路，阻断一系列介导HLH的病理性细胞因子的产生，如IFN-γ、IL-6、IL10等，多项临床前基础研究和小样本病例报告，相继证明RUX可有效抑制细胞因子风暴，提示RUX在HLH治疗中具有重要的临床应用前景。但这些研究主要聚焦于以RUX作为挽救性药物治疗成人HLH患者，仍缺乏以RUX单药作为一线方案治疗HLH的可靠的临床数据，特别是在儿童HLH群体中。

2022年6月16日，国家儿童医学中心北京儿童医院血液二科王天有教授、张蕊教授团队与北京市儿研所血液疾病研究室李志刚教授团队合作，在《Blood》期刊发表了题为《A study of ruxolitinib response-based stratified treatment for pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis》的研究论文。该研究在国际上率先开展了以芦可替尼为一线药物治疗初诊儿童HLH的临床研究，并基于芦可替尼一线早期治疗反应进行8分层治疗，以期减低非必要化疗，降低化疗相关毒副作用及死亡率。

该研究共入组52例HLH患儿，完全缓解率达73.1%，1年总生存达86.4%;其中芦可替尼治疗反应迅速，42.3%的病人单用芦可替尼即获得持续完全缓解，显著减少了HLH患儿的非必要化疗。该研究还发现，芦可替尼一线治疗反应与HLH基线指标分级无明确相关性，而与原发病类型显著相关。其中，EB病毒感染相关性HLH(EBV-HLH)对芦可替尼治疗反应敏感，尤其是初次爆发性EBV感染相关HLH的疗效非常好，提示芦可替尼在儿童HLH和成人HLH中的疗效可能存在显著不同。

本次研究证明以芦可替尼为一线用药，并开展基于芦可替尼早期治疗反应的儿童HLH分层治疗具有很高的可行性，突破既往对所有患儿均采用HLH-1994/2004化疗方案治疗的局限，推动HLH患儿的个体化精准诊疗，降低治疗相关死亡率。《Blood》杂志当期配发主编专题评述，充分肯定了该研究的重要临床意义。张蕊教授、王天有教授、李志刚教授为本文共同通讯作者，血液疾病研究室张晴副研究员、血液二科赵云泽主治医师为本文共同第一作者。

揭示NBAS突变基因

在HLH发病机制

2022年7月28日，由北京儿童医院与中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心)合作的另一项研究成果以《NBAS, a gene involved in cytotoxic degranulation, is recurrently mutated in pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis》为题，发表于《Journal of Hematology & Oncology杂志》。

HLH的病因及发病机制十分复杂，其中先天遗传缺陷是儿童HLH发病的主要原因之一。在基因检测的广泛临床应用下，HLH病人的明确诊断及针对性治疗取得了显著成果。但目前用于临床诊断的原发性HLH相关基因的突变检出率仍较低(约10%)，只能解释少部分病人的发病原因。在临床工作中，相当一部分病人(约30%)于婴幼儿期起病、病因不明、病情难治或多次复发，高度疑似原发性HLH，却不携带已知基因的突变，提示HLH的遗传基础远未明确。这给儿童HLH的早期精确诊断和治疗方案选择带来极大的局限和困难，最终导致预后不良。

针对这一难题，王天有教授、张蕊教授团队、李志刚教授团队，联合中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心)王前飞、刘欣团队开展了儿童HLH遗传突变研究。该研究利用北京儿童医院的丰富临床资源，结合家系全外显子组测序信息、病人临床表型，通过客观分析和独立验证，在儿童HLH群体中鉴别得到重现性较高的NBAS基因突变，并结合分子生物学功能实验揭示了该基因在HLH发病中的内在分子机制。

本研究加深了对HLH遗传背景和发病机制的认识。同时，鉴于NBAS基因突变在HLH人群中具有较高的重现性，本研究成果也有望用于临床常规筛查，指导HLH的早期精准诊断和治疗。张蕊教授、王前飞研究员、刘欣研究员为本文共同通讯作者，中国科学院基因组研究所(国家生物信息中心)毕小曼、陈蕾博士和北京市儿研所血液疾病研究室张晴副研究员为本文共同第一作者。

来源：北京儿童医院