基本信息

疾病中文名：苯丙酮尿症

疾病科室：儿科、内分泌遗传代谢科、内科

疾病别名：无

疾病摘要：

· 一种常染色体隐性遗传的氨基酸代谢疾病

· 好发于近亲结婚的后代中

· 编码苯丙氨酸羟化酶的基因突变引起

· 一旦诊断，应积极治疗，尽早给予饮食疗法

一、概述

疾病定义

苯丙酮尿症是一种常染色体隐性遗传疾病，父母双方均为致病基因变异的携带者，通常不发病，其子女则有25%概率同时获得父母双方致病变异位点，导致发病。

流行病学

苯丙酮尿症呈常染色体隐性遗传，所以好发于近亲结婚的后代中。其发病率具有种族和地域差异，据《苯丙酮尿症诊疗指南(2019年版)》数据显示我国平均发病率约为 1/11800。

疾病类型

一般根据患者血液中苯丙氨酸浓度将本病严重程度进行分类：

· 经典型苯丙酮尿症：

血液中苯丙氨酸浓度>1200 μmol/L，是最严重的苯丙酮尿症类型，患儿体内苯丙氨酸羟化酶完全或者极度缺乏。

· 中度苯丙酮尿症：

血液中苯丙氨酸浓度为360~1200 μmol/L。

· 轻度苯丙酮尿症：

血液中苯丙氨酸浓度为120~360 μmol/L。

二、病因

苯丙酮尿症属于常染色体隐性遗传病，该病由编码苯丙氨酸羟化酶的基因突变引起。

基本病因

苯丙氨酸是人体必需的氨基酸之一，正常人每日通过食物摄入，在肠道经消化分解吸收入血后，2/3的苯丙氨酸在肝细胞中苯丙氨酸羟化酶作用下转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等人体重要的激素;另外一部分苯丙氨酸用于蛋白质的合成;仅有少量的苯丙氨酸在肝脏转氨酶的作用下变成苯丙酮酸。

苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中，除需苯丙氨酸羟化酶外，还必须有四氢生物蝶呤(BH4)作为辅酶参与。相关基因变异会造成患儿体内相关酶的活性缺陷，而不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，致使苯丙氨酸在血液、脑脊液及组织中积聚。

同时，由于苯丙氨酸代谢为酪氨酸通路受阻，就会促使旁路代谢增强，苯丙氨酸通过肝脏代谢产生大量的苯丙酮酸等有害代谢产物，导致脑损伤等，患儿出现相应的临床症状。

苯丙酮尿症是常染色体隐性遗传病，通常父母双方均为致病基因变异携带者才可能导致子代患病。

常染色体隐性遗传疾病的特点如下：

首先，致病基因位于常染色体，而不是性染色体，因此男女均可发病;

其次，隐性遗传是指父母双方均为致病基因变异携带者，通常不患病，其生育的后代有四种可能：

· 双方均未把致病基因遗传给子代，子代没有获得致病基因，出生后不会患该疾病。

· 只有父亲把致病基因遗传给了子代，子代为致病基因携带者，与父亲相同，通常不患病。

· 只有母亲把致病基因遗传给子代，子代为致病基因携带者，与母亲相同，通常不患病。

· 双方都把致病基因传给了子代，子代则会患病，出生后为苯丙酮尿症患儿。

高危因素

近亲结婚是苯丙酮尿症的高危因素。

因为苯丙酮尿症患儿的父母双方均为苯丙酮尿症致病基因携带者。而近亲婚配时，父母双方均为苯丙酮尿症致病基因携带者的概率更高。

三、症状

· 由于新生儿筛查的普及，苯丙酮尿症的典型临床表现较少见。

· 在开始接受含有苯丙氨酸食物喂养前，如母乳或标准的婴儿配方食品，新生儿通常无症状。

· 如果代谢筛查未提示苯丙酮尿症，则有可能苯丙酮尿症的起病是隐匿性的，可到婴儿早期时才有表现。

· 一般患儿出生时正常，通常在添加辅食后，即出生后3~6个月时开始出现症状，1岁时症状明显。典型的临床症状包括智力发育落后，皮肤、毛发色素浅淡，尿液、汗液中有鼠尿味等。

典型症状

生长发育和精神发育迟缓

除生长发育迟缓外，该病的特征是智力发育落后，表现为智商低于同龄正常儿，生后4~9个月即可出现。严重者智商可低于50，语言发育障碍尤为明显。随着添加辅食不断增加，智力发育落后在儿童期会持续恶化，当大脑成熟后会逐渐稳定下来。

神经精神表现

由于有脑萎缩可导致小脑畸形;会出现反复发作的抽搐，可出现癫痫。随着年龄增大而减轻，年长儿可有行为、性格的异常，如自侵、多动、攻击、自卑、自闭等。可有肌张力增高或低下，如吞咽困难、眼睑下垂、瘫软;可有嗜睡、表情淡漠。

皮肤毛发表现

皮肤较干燥，患儿可能出现湿疹性皮疹和皮肤划痕症，同时日光性色素沉着较常见。由于酪氨酸合成受抑，使黑色素合成减少，故患儿毛发色淡而呈棕色。

体味表现

由于苯丙氨酸羟化酶缺乏，苯丙氨酸从另一通路产生苯乳酸和苯乙酸增多，从汗液和尿中排出而有鼠臭味(或霉臭味)。

四、就医

在我国，苯丙酮尿症是新生儿的法定常规筛查项目，新生儿哺乳72小时后，采集足跟末梢血，滴在专用干血滤纸上，晾干后邮寄到筛查中心，进行苯丙氨酸浓度测定，若发现异常，应立即到医院儿科就诊，进行复查及干预。

若筛查正常，但在婴幼儿早期出现生长发育迟缓、智力发育低于同龄儿、皮肤毛发变淡或尿液、汗液中有鼠尿味等症状，也应尽快到医院儿科就诊，明确诊断。

就诊科室

儿科、内分泌遗传代谢科。

相关检查

新生儿期筛查

新生儿哺乳72小时后，采集足跟末梢血，滴在专用干血滤纸上，晾干后邮寄到筛查中心，检测血苯丙氨酸浓度。当苯丙氨酸含量>120μmol/L(2mg/dl)或同时伴有苯丙氨酸/酪氨酸(Phe/Tyr) >2.0为阳性，需召回复查，复查仍呈阳性，则采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸，计算Phe/Tyr，排除其他原因所致的继发性血Phe增高。

· 正常苯丙氨酸浓度 <120 μmol/L(2 mg/dl)。

· 经典苯丙酮尿症的苯丙氨酸浓度 >1200 μmol/L(20 mg/dl)。

· 中度苯丙酮尿症的苯丙氨酸浓度为360~1200 μmol/L。

· 轻度苯丙酮尿症的苯丙氨酸浓度为120~360 μmol/L。

患儿血浆苯丙氨酸浓度明显升高，但血中酪氨酸浓度可能正常或稍低。

尿蝶呤图谱分析

尿蝶呤图谱分析是目前国内诊断四氢生物蝶呤合成酶缺乏症的重要方法。医生应用高压液相分析测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，计算生物蝶呤比例B%[B/(B+N)× 100%]。各种酶缺乏患儿呈现不同的尿蝶呤谱。

红细胞DHPR活性测定

这是二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)缺乏症的确诊方法，四氢生物蝶呤的合成和再生途径需要有DHPR的催化，医生会采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞DHPR活性。

四氢生物蝶呤负荷实验

为判断是否为四氢生物蝶呤反应型高苯丙氨酸血症的实验方法及四氢生物蝶呤缺乏症的辅助诊断方法，对于轻度苯丙酮尿症或已用特殊饮食治疗后血苯丙氨酸浓度已降低者，可先做尿蝶呤分析及DHPR活性测定，对诊断不确定者再进行四氢生物蝶呤负荷试验，试验前及试验过程中正常饮食。

DNA分析和基因诊断

美国国立卫生研究院关于苯丙酮尿症的共识发展会议推荐：进行初始诊断、遗传咨询、随访和评估长期预后时，应对所有患者进行突变分析和基因型确定。

基因诊断是高苯丙氨酸血症病因的确诊方法，建议常规进行苯丙氨酸羟化酶基因及四氢生物蝶呤合成酶缺乏症相关基因突变检测。

其他辅助检查

脑电图

对于有抽搐发作的患儿，应及时做脑电图，判断是否存在脑内异常放电，必要时需同时使用抗癫痫药处理。脑电图随访研究显示，随年龄增长，脑电图异常表现逐渐增多，至12岁后脑电图(EEG)异常才逐渐减少。

脑磁共振成像

用于评价患儿脑损伤的程度。未经治疗或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑白质的异常，髓鞘发育不良或(和)脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。

产前检查

在家族中有苯丙酮尿症患者及其父母致病基因变异明确的前提下，可到具有产前诊断资质的机构进行产前诊断以及后续的遗传咨询。

鉴别诊断

经典型和四氢生物蝶呤(BH4)辅因子缺乏的患者均有高苯丙氨酸血症，血苯丙氨酸浓度在苯丙氨酸羟化酶完全缺乏的患者中通常非常高(>20mg/dl，即1200μmol/L)，再结合精神发育迟滞、毛发改变和特殊体味等临床表现，即需高度怀疑苯丙酮尿症。应用上述辅助检查，排除四氢生物蝶呤缺乏症和二氢吡啶受体(DHPR)缺乏症， 并通过基因检测可最终确诊。

早产儿因肝功能不成熟可导致暂时性高苯丙氨酸血症，发热、感染、肠道外营养或输血也可导致血苯丙氨酸浓度增高，需要进行鉴别诊断。

排除其他原因所致的继发性血苯丙氨酸增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等。

所有诊断高苯丙氨酸血症者，应及时检测尿蝶呤图谱，还应进行基因检测，以便最终确定是苯丙酮尿症患者还是四氢生物蝶呤缺乏症患者。

五、治疗

· 苯丙氨酸羟化酶缺乏症诊断一旦明确，应尽早给予积极治疗，对于血苯丙氨酸(Phe)浓度>360μmol/L的患儿，应尽早开始饮食疗法。越早治疗，效果越好。

· 苯丙酮尿症患者的治疗应由富有经验的多学科团队进行，这样的团队应包括营养师、心理学家、社会工作者、代谢专家和儿科医生或内科医生。成人患者最好就诊于成人内科诊室。

一般治疗

饮食治疗的目的

让苯丙酮尿症患者血中苯丙氨酸保持在0.12~0.6mmol/L，饮食治疗应个体化，定期监测血苯丙氨酸水平，根据相应年龄段患者每日蛋白质需要量、血苯丙氨酸浓度、苯丙氨酸的耐受量、饮食嗜好等调整治疗方法、添加天然饮食，其中首选母乳，因母乳中苯丙氨酸含量仅为牛奶的1/3。较大婴儿及儿童可加入牛奶、粥、面、蛋等，添加食品应以低蛋白、低苯丙氨酸为原则。

低苯丙氨酸饮食

饮食限制低苯丙氨酸，即低苯丙氨酸饮食。对于典型苯丙酮尿症以及血苯丙氨酸持续高于1.22 mmol/L(20mg/dl)的患儿，在出生后1周内开始治疗。先给予无苯丙氨酸特殊奶粉，治疗3~7天后血苯丙氨酸浓度下降接近正常后，逐步添加少量天然乳品，首选母乳，或普通婴儿奶粉或低苯丙氨酸辅食。轻度苯丙酮尿症根据血苯丙氨酸浓度按3:1或2:1配置无苯丙氨酸特殊奶粉与普通奶粉，根据血苯丙氨酸浓度调节饮食配伍。

幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。

饮食限制苯丙氨酸需要食用医疗食品，这种食品包括不含苯丙氨酸的蛋白替代物，如氨基酸混合物或蛋白水解物，可提供约75%的蛋白质需求。

蛋白替代品的口味较差，可对饮食依从性产生不利影响，尤其是对于年龄较大的患儿，所需的苯丙氨酸量，可通过少量天然蛋白来提供，极少数患儿可能需要补充酪氨酸。饮食中补充酪氨酸可以使患儿毛发色素脱失恢复正常，但对智力进步无作用。

国外苯丙酮尿症患者组织以“红绿灯”系统中列出了各类日常饮食参考。

“红色”食品

富含苯丙氨酸，都应避免食用。这类食品包括各种肉类、蛋类、奶酪(除了某些素食奶酪)、坚果、种子、用面粉、豆浆、豆腐或Quorn™(一种肉类替代品，来源于真菌蛋白质)所制成的食品，以及含有阿斯巴甜的任何食品(阿斯巴甜是由苯丙氨酸和天冬氨酸缩合酰胺化产生，可代谢成单独的氨基酸)。

“黄色”食物

指苯丙氨酸含量稍低的食物，必须限制此类食物的摄入以免摄入过多的氨基酸。最常见的是谷物、土豆、豆类、牛奶、奶油等。

“绿色”食物

苯丙氨酸含量极低的食物，可以放心食用，只要别一次过量。此类食物包括以下几个方面。

· 大多数水果(除了无花果干)、蔬菜、姜和泡菜。

· 一些淀粉，例如玉米粉、葛根、吉士粉或牛奶冻粉、木薯粉、西米、木薯、土豆粉(但这类食物一般不会用于制作“即食”的食品)。

· 脂肪，如黄油、人造黄油(蛋白质含量小于1.0g/100g)、猪油、植物脂肪和植物油(液体、固体皆可)。

· 精制糖、糖浆、糖果点心、果子露、棉花糖、果冻素食(不含明胶)、人工明胶。

· 食用香精、苏打水中的碳酸氢盐、盐、胡椒、咖喱粉、草药、香料、醋、芥末、薄荷酱/果冻、酱油(<2汤勺/日)、塔塔粉。

· 水(苏打、矿泉水)、不含阿斯巴甜的碳酸饮料或甜酒、纯果汁、茶(除外速溶茶)、咖啡和米浆。

“黄色”栏中含约50mg苯丙氨酸的食物(由于苯丙氨酸是一种必需氨基酸，患者仍然需要每天食用一定量的苯丙氨酸)。这些食物中的苯丙氨酸含量(烹饪后)都是经过仔细衡量的，以确保患者每日摄入低水平的苯丙氨酸。而其他食物中的苯丙氨酸含量都是足够低的，没有必要进行替换，适量食用即可(每天一小部分)。

一些快捷食品业可以食用，这取决于它的蛋白质含量。可以根据不同患者的每日苯丙氨酸摄入量制定各种详细的饮食方案。必须仔细地检查给患者准备的饮食清单中是否含有“红色”或“黄色”食物，并根据不同营养成分的交换价值制定饮食中对各种营养成分的摄入量。

顾名思义，苯丙氨酸限制饮食中的天然蛋白质含量肯定很低，所以在患者的饮食中应当添加不含苯丙氨酸的蛋白质添加剂。

苯丙氨酸需要量如下。

· 2个月以内：需50~70mg/(kg·d);

· 3～6个月：需40mg/(kg·d);

· 2岁：需 25~30 mg/(kg·d);

· 4岁以上：需 10~30 mg/(kg·d)。

以能维持血中苯丙氨酸浓度在0.12~0.6mmol/L(2~10mg/dl)为宜。饮食控制至少需持续到青春期以后。

不同年龄段血苯丙氨酸的理想控制范围如下。

· 0~3岁：血苯丙氨酸浓度120~240μmol/L;

· 3~9岁：180~360μmol/L;

· 9~12岁： 180~480μmol/L;

· 12~16岁：180~600μmol/L;

· >16岁：180~900μmol/L。

成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制，血苯丙氨酸应该控制在120~360μmol/L，直至分娩，避免母亲高苯丙氨酸血症影响胎儿。

终生维持饮食限制对获得最佳结局是有必要的，持续饮食治疗与更好的智力发展、较低的血苯丙氨酸浓度相关。

在限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗过程中，应密切观察患儿的生长发育营养状况及血中苯丙氨酸水平和不良反应。不良反应主要表现为其他营养缺乏，可出现腹泻、贫血(大细胞性)、低血糖低蛋白血症和烟酸缺乏样皮疹等。

药物治疗

四氢生物蝶呤是用于治疗苯丙酮尿症的主要药物，以补充四氢生物蝶呤缺乏，须在医生指导下规范用药。

其他治疗

长链多不饱和脂肪酸

限制苯丙氨酸的饮食可导致血中长链多不饱和脂肪酸和DHA水平较低，这可能对神经发育有害，因此需要补充长链多不饱和脂肪酸。在没有饮食推荐的情况下，为患者提供α-亚麻酸(DHA的前体)300 mg/100 kcal或使其占饮食总能量的2.7%，足以预防必需脂肪酸缺乏，并在一定程度上支持身体对DHA的代谢需要。

大分子中性氨基酸(LNAA)

如精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，能与苯丙氨酸竞争血脑屏障处的相同氨基转运体。因此，补充LNAA可能会显著地减少苯丙氨酸进入苯丙酮尿症患者的脑中，从而减轻对大脑的损伤。

酪氨酸

酪氨酸对于苯丙酮尿症患者是一种必需氨基酸，因为患者不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸。当酪氨酸浓度较低时，对甲状腺素、儿茶酚胺和黑色素的合成可能造成负面影响，因此需要补充酪氨酸。由于氨基酸混合物的不溶性，所以在饮用前应充分摇匀，这点需要引起苯丙酮尿症患者的特别注意。

前沿治疗

· 沙丙蝶呤是一种人工合成的四氢生物蝶呤，它已获得美国食品药品监督管理局(FDA)的使用批准，但在国内暂未获批准。

· 苯丙氨酸解氨酶(PAL)，是一种来源于原核生物鱼腥藻的酶，它可降解苯丙氨酸，目前尚在研究中。

六、预后

新生儿筛查至关重要，通过筛查发现的苯丙酮尿症患儿，由于早期就开始饮食治疗，预后良好，生长发育可同正常儿童一样，不受影响。但是，没有及时得到治疗和饮食控制的患儿会发育迟缓、发生认知功能障碍，甚至影响智力发育，而且这些发育异常是不能逆转的。

七、日常

严格科学合理的饮食治疗方案，再加上婴儿期定期监测血苯丙氨酸和酪氨酸浓度，提高依从性，是获得良好疗效的关键。

日常生活管理

各年龄段营养管理。

0~12个月

经典型苯丙酮尿症患儿经确诊后尽快给予无苯丙氨酸的特殊医学用途配方奶，以快速降低血苯丙氨酸浓度，暂停母乳或普通配方奶粉。治疗3~5天后，随着血苯丙氨酸浓度降至接近正常后，重新添加母乳或配方奶粉。

1~4岁

这个年龄段儿童对营养需求量较高，所以食物种类和结构接近成人。推荐低蛋白米、面等主食量增加，搭配低苯丙氨酸的水果和蔬菜及少量含优质天然蛋白质食物。注意更换适宜年龄段类型的特殊医学用途配方食品。

4~18岁

推荐每日蛋白质摄入量是同年龄段摄入量的120%~140%，并注意及时补充各种微量元素，如维生素B

成人

应终生坚持低苯丙氨酸饮食治疗，在补充特殊医学用途配方食品的同时，注意预防部分素食者或仅使用单一营养补充的特殊医学用途配方食品所导致的多种维生素及微量元素等营养素的缺乏。

女性妊娠期

推荐苯丙酮尿症女性在妊娠前半年至整个妊娠期严格执行低苯丙氨酸饮食，血苯丙氨酸浓度应保持在120~360μmol/L。建议孕期苯丙酮尿症女性每日补充复合维生素和DHA200~300mg，产后继续低苯丙氨酸饮食，并鼓励母乳喂养。

日常病情监测

应定期监测血苯丙氨酸浓度，尤其是在婴儿期。随着患儿年龄的增长，监测间隔可延长。在1岁内应一周监测1次，在1~18岁时每1~4周监测1次，而18岁后则一个月监测1次，妊娠期需每周监测1次。

治疗后应监测体格发育，1岁以内每周至每月监测1次，1~5岁时每1~6个月监测1次，5~18岁时每6~12个月监测1次，1岁、2岁、3岁、6岁时进行神经发育和认知能力评估，学龄儿童参照学习成绩等。

预防

· 避免近亲结婚。

· 开展新生儿筛查，早发现，早治疗，避免或减少智力落后发生。

· 产前诊断。

在家族中已有苯丙酮尿症患者及其父母致病基因变异明确的前提下，通过对胎盘绒毛(孕10~13周)或羊水细胞(孕16~22周)进行疾病相关基因突变分析，到具有产前诊断资质的机构进行胎儿诊断以及后续的遗传咨询。

在妊娠前和妊娠期间，女性苯丙酮尿症患者可通过饮食限制苯丙氨酸摄入来预防苯丙氨酸性胚胎病。美国国立卫生研究院苯丙酮尿症共识推荐，在妊娠之前至少3个月血浆苯丙氨酸浓度应降至小于6mg/dl(360μmol/L)，并且在妊娠期维持在2~6mg/dl(120~360μmol/L)。血苯丙氨酸浓度大于推荐血浓度时妊娠的女性应尽快监测，一周2次或最少一周1次。若妊娠期苯丙氨酸耐受量增加，应根据血浆苯丙氨酸浓度调整饮食。

八、参考资料

[1] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢组 .苯丙酮尿症诊疗指南2019. 2019.

[2] 王卫平,孙锟,常立文.儿科学[M]. 9版.北京：人民卫生出版社, 2018. 245-251.

[3] 美国妇产科医师学会ACOG: Management of Women with Phenylketonuria. 2015.

[4] 美国国立卫生研究院NIH: National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Phenylketonuria: Screening and Management [J],2001.

[5] 梅奥医学中心：Mayo Clinic. Phenylketonuria (PKU). Jan. 27, 2018.