基本信息

疾病中文名：神经母细胞瘤

疾病科室：儿科、儿外科、肿瘤科

疾病别名：无

疾病摘要：

· 生长于身体多个部位交感神经组织的癌症

· 症状与肿瘤发生部位相关

· 5岁以下儿童好发，尤其是2岁以下的婴幼儿

· 总体来说，该肿瘤恶性程度高

一、概述

疾病定义

神经母细胞瘤(neuroblastoma，NB)发病率并不高，但却是婴儿最常见的肿瘤，也常见于儿童。该病是由身体多个部位的未成熟神经细胞发展而来的一种癌症，通常起源于腹部或胸部的交感神经，最常起源于肾上腺。

不同疾病起源及扩散部位的患者会表现出不同症状，如腹胀、腹痛、便秘或腹泻、呼吸困难、皮肤肿块、骨痛、疲乏等。

治疗上，根据病情轻重采取手术切除、化疗和放疗等，甚至还需要进行自体造血干细胞移植、免疫治疗等。总体上，该肿瘤恶性程度高，生存率低，但是1岁以下的、较早期的肿瘤患儿预后较好。

流行病学

在美国，神经母细胞瘤占所有儿童癌症的6%。美国每年大约有800个新病例被诊断出来。根据监测、流行病学和最终报告(SEER)，发病率约为每百万儿童10.54例。其他工业化国家的发病率似乎与美国观察到的相似。

国际报告显示，神经母细胞瘤的发病率在欧洲和北美的高收入国家最高，在非洲、亚洲和拉丁美洲的低收入国家较低，目前暂无比较详尽的亚洲相关数据。

80%的患者在诊断时小于5岁，诊断年龄中位数为19个月。该病好发于5岁以下的儿童，尤其是2岁以下的婴幼儿，在10岁以上的人群中较为罕见。

疾病类型

目前，国际上神经母细胞瘤的分期有两个系统：国际神经母细胞瘤风险组(INRG)的分期系统和国际神经母细胞瘤分期系统(INSS)。通常来说，在患者进行手术前，医生会通过INRG的标准来进行分期，而术后则根据INSS的标准进一步确定分期。

INRG分期

INRG主要根据影像学(如B超、CT、磁共振成像等)定义的相关危险因素来对神经母细胞瘤进行分期，分为如下几期。

L1期

仅在原发部位有肿瘤，且无影像学定义风险因素。(影像学定义风险因素是一系列通过影像可见的风险因素，比如肿瘤是否围绕动脉、是否浸润临近的软组织和器官等。)

L2期

无远处转移，存在影像学定义风险因素。

M期

有远处转移(MS期除外)。

MS期

患者确诊年龄小于18个月，肿瘤仅转移至肝脏、皮肤或骨髓(受癌细胞侵犯的骨髓细胞不超过10%)。

INSS分期

INSS则根据肿瘤可以手术切除的程度，将神经母细胞瘤分为如下几期。

1期

肿瘤可通过手术完全切除(但在显微镜下，术后组织边缘仍可能发现少量残留癌细胞)，且没有扩散到附近的淋巴结(但可能已侵犯到被肿瘤包围的淋巴结)。

2A期

肿瘤只在原发部位有局部发展，但由于肿瘤的大小、位置或与其他器官相邻等因素，手术无法将肿瘤完全切除。肿瘤没有扩散到附近的淋巴结(但可能已侵犯到被肿瘤包围的淋巴结)。

2B期

肿瘤只在原发部位有局部发展，但不一定能够通过手术完全切除。肿瘤在已转移到身体同侧的淋巴结中，但还未转移到身体对侧的淋巴结中(即转移未越过脊柱中线)。

3期

肿瘤还没有发生远处转移，但符合以下条件之一：肿瘤已经越过脊柱中线，并且无法通过手术切除，可能已经扩散到附近的淋巴结;或肿瘤仍然在原发区域，但对侧淋巴结有转移;或肿瘤原发于身体的中线部位，并向两侧扩散，无法通过手术切除。

4期

肿瘤已经转移到身体远处的淋巴结、骨髓、骨、肝脏或其他器官(4S期除外)。

4S期

患者确诊年龄小于1岁，肿瘤仅在局部发展，但在特定部位(如肝脏、皮肤、骨髓等)发生了转移，没有骨转移。若是发生了骨髓转移，受癌细胞侵犯的骨髓细胞不超过10%。

风险分级

目前神经母细胞瘤的风险分级主要依据INRG的分期标准，可以分为如下几个风险等级。

极低危

· INRG分期L1或L2期，组织学检查显示为即将成熟的神经节细胞瘤或混杂节细胞性神经母细胞瘤。

· INRG分期L1期，无MYCN基因扩增。

· INRG分期MS期，患儿确诊年龄小于18个月，无11q染色体畸变。

低危

· INRG分期L2期，患儿确诊年龄小于18个月，无11q染色体畸变。

· INRG分期L2期，患者确诊年龄大于18个月，组织学检查显示为分化的神经母细胞瘤或结节型节细胞性神经母细胞瘤，无11q染色体畸变。

· INRG分期M期，患儿确诊年龄小于18个月，无MYCN基因扩增或染色体超二倍性。

中危

· INRG分期L2期，患儿确诊年龄小于18个月，可能有MYCN基因扩增或11q染色体畸变，但不同时具有二者。

· INRG分期L2期，患者确诊年龄大于18个月，组织学检查显示为分化的神经母细胞瘤或结节型节细胞性神经母细胞瘤，有11q染色体畸变。

· INRG分期L2期，患者确诊年龄大于18个月，组织学检查显示为未分化或分化差的神经母细胞瘤或结节型节细胞性神经母细胞瘤。

· INRG分期M期，患儿确诊年龄小于18个月，染色体倍性正常(二倍体)。

高危

· INRG分期L1或L2期，有MYCN基因扩增。

· INRG分期M期，患儿确诊年龄小于18个月，有MYCN基因扩增。

· INRG分期M期，患者确诊年龄大于18个月。

· INRG分期MS期，患儿确诊年龄小于18个月，有11q染色体畸变或MYCN基因扩增。

二、病因

一般来说，癌症始于基因突变，当癌细胞生长失控后，累积的异常细胞会形成肿块，也就是肿瘤。神经母细胞瘤始于非常早期的神经细胞，称为成神经细胞。

基本病因

神经母细胞瘤始于成神经细胞，这种细胞是在胎儿发育过程中生成的一种未成熟的神经细胞。

随着胎儿成熟，成神经细胞最终变为神经细胞、纤维以及组成肾上腺的细胞。

大多数成神经细胞在胎儿出生时会成熟，发育为神经细胞。但也有一些新生儿中存在少量未成熟的成神经细胞。

大多数情况下，这些成神经细胞会随着婴儿神经系统的成熟而发育成为神经细胞。但是在患病的婴儿中，突变的成神经细胞无法正常成熟，而是不断生长分裂，最终导致神经母细胞瘤。

诱发因素

研究表明，TP53、NRAS、BRCA2、PHOX2B和ALK等基因存在特定变异的人群，患神经母细胞瘤的几率更大。

目前尚不确定具体是什么原因导致神经母细胞瘤的初始基因突变。已知有神经母细胞瘤家族史的儿童可能更容易患上这种疾病，也通常会更早发病，但只有1%~2%的神经母细胞瘤患者有家族史，绝大部分神经母细胞瘤病例都不是由于遗传原因导致的。

三、症状

神经母细胞瘤的体征和症状因表现部位而异。常见症状包括腹胀、腹痛、便秘或腹泻、呕吐、体重减轻、厌食、呼吸困难、皮肤肿块、疲劳和骨痛，还有一些罕见症状，例如高血压(由肾动脉压迫引起)、慢性腹泻(继发于血管活性肠肽分泌)等。

典型症状

患者症状与神经母细胞瘤起源的部位、肿瘤大小、生长情况以及是否已经扩散相关。大约65%的肿瘤起源于腹部，胸部占15%~20%，其余15%源于不同部位例如颈部、盆腔等。

不同起源的神经母细胞瘤首发症状不同。

腹部起源的神经母细胞瘤

表现为腹胀、腹痛、腹部肿块或排便习惯变化，如腹泻或便秘。

胸部起源的神经母细胞瘤

可表现为气喘、咳嗽或呼吸困难等。

由于很多患者在就医时肿瘤已经扩散，所以也会表现出累及部位的相关症状。

此外，由于神经母细胞瘤通常起源于

伴随症状

其他眼部症状

延伸到颈部的胸部肿瘤可能使患者产生

其他皮肤症状

在神经母细胞瘤发生的最初几个月内，通常会在皮肤上看到蓝色或紫色的凸起，看起来像小蓝莓，这是癌症可能扩散到皮肤的迹象。该情况易于治疗，且一般会自行缩小或消失。

副肿瘤综合征

有些恶性肿瘤患者虽然肿瘤尚未发生转移，但肿瘤分泌的化学物质已经影响到了原发病灶之外的器官，即称为副瘤综合征。极少数神经母细胞瘤患者会出现眼球快速移动和协调困难、严重腹泻或高血压等。

四、就医

由于患者起病隐匿且症状多缺乏特异性，许多患者就医时已出现肿瘤转移。因此，对于儿童(尤其是5岁以下儿童)，如出现不明原因腹痛、胸痛、皮下肿块、眼眶瘀青等症状时，可以由儿科医生接诊时考虑该疾病可能。

神经母细胞瘤很难做出早期诊断。当患者开始出现症状后，医生在积极进行病史问询及体格检查之外，主要依靠血尿液检查、影像学检查如胸腹部CT或磁共振成像(MRI)以及活体组织标本检查的方法确诊神经母细胞瘤。

通常满足以下两项标准中的一项即可确诊：

· 手术后获取明确的病理学诊断。

· 骨髓抽吸涂片和活检发现特异性神经母细胞，并且伴有血清特异酶(神经元特异性烯醇化酶)或尿液中儿茶酚胺代谢产物增高。

通过医院科室诊疗范围的具体情况可于儿科、儿外科或肿瘤科就诊。

相关检查

当患者的年龄、症状和体征等特征均支持可能存在神经母细胞瘤，医生将进一步进行生化、影像及活检检查。

生化检查

主要包括血液和尿液的儿茶酚胺检查。

人体会产生许多不同类型的激素。交感神经细胞通常释放称为儿茶酚胺的激素，它们进入血液并最终分解成较小的片段，称为代谢物，主要有香草扁桃酸(VMA)和高香草酸(HVA)两种。VMA和HVA通常在尿液中排出体外。

神经母细胞瘤细胞也可以产生儿茶酚胺。如果尿液或血液中的VMA和HVA水平高于预期，即支持神经母细胞瘤诊断。

如果怀疑或已经发现神经母细胞瘤，通常也会同时进行常规的血液、肝肾功能以及电解质情况等检查。

影像学检查

超声、X线、CT、磁共振成像(MRI)等影像学检查对神经母细胞瘤的诊断，肿瘤扩散程度及肿瘤治疗效果评断均有帮助。

腹部超声

因超声检查快速、易操作、不具有放射性，一般作为怀疑肿瘤患者的首选检查之一。通常用于寻找腹部起源的肿瘤。

计算机断层成像(CT)

CT检查通常用于寻找腹部、骨盆和胸部的神经母细胞瘤，可以估测肿瘤的大小。

磁共振成像(MRI)

磁共振检查较CT更利于观察大脑和脊髓，且不具备辐射，也可以估测肿瘤的大小。

MIBG扫描

通常用于检测神经母细胞瘤扩散程度，通常在CT或核磁共振完成后进行。MIBG类似于去甲肾上腺素，将其注入静脉穿过血液后，在大多数患者中，其会附着在体内任何地方的神经母细胞瘤细胞中。在1到3天之后，用特殊相机扫描身体将有助于医生了解神经母细胞瘤的位置以及是否已扩散到骨骼、骨髓和/或身体的其他部位。

PET-CT扫描

即PET扫描和CT的结合。虽然PET扫描不及CT及磁共振检查结果细致，但可直接对全身进行扫描，通常作为CT检查的辅助参考。PET-CT扫描通常用于MIBG吸收效果不好或无法进行MIBG扫描的患者，用于检查肿瘤扩散的情况。

骨扫描

协助检查神经母细胞瘤是否已经扩散到骨骼，目前多被PET-CT扫描或MIBG检查取代。

胸片(X线)

当患者出现呼吸困难等常见胸部原发病症状时，会常规进行胸片检查，但其本身对神经母细胞瘤的诊断作用有限，不及CT、磁共振成像清晰。

活检和病理检查

虽然生化检查及影像学检查可以有效协助诊断神经母细胞瘤，但组织活检与病理检查才是疾病确诊的指标。

· 通过开放手术获取肿瘤组织标本直接进行活检。

· 如癌症扩散至骨髓，需进行骨髓穿刺以判断疾病进展情况。

其他检查

在患者应用化疗治疗前，为尽可能降低化疗药物不良反应，通常需要例行一些检查。

在使用蒽环类药物治疗前做以下检查：

· 心电图;

· 超声心动图或静息放射性核素射血分数扫描。

在顺铂治疗前做以下检查：

· 基线听力测试;

· 肌酐清除率。

鉴别诊断

因神经母细胞瘤表现出的症状与体征不典型，需与身体各部位相关原发疾病进行鉴别。例如，颈部肿瘤需要与淋巴结病变鉴别，纵隔和腹膜后肿瘤需要与生殖细胞肿瘤、肾肿瘤等鉴别。

五、治疗

神经母细胞瘤的治疗方案取决于肿瘤大小、肿瘤扩散程度、肿瘤起源部位、患者年龄、肿瘤的染色体及基因变异情况等因素。

医生通过对这些因素进行综合评估，得出患者癌症危险度分级(极低危、低危、中危、高危)，并据此制定包括手术、化疗、放疗、自体造血干细胞移植、免疫治疗及其联合治疗在内的个性化治疗方案。

· 一旦确诊并完成分期检查，医生就会指导患者和家属进行治疗。

· 制定治疗计划后，化疗通常需要患者住院进行。

· 完成治疗周期后，患者出院回家，并进行详细的家庭护理指导和门诊随访建议。

· 在高危患者中，医生会在治疗计划阶段的早期评估自体造血干细胞移植的可行性。

· 患有神经母细胞瘤的儿童在病情不稳定或出现明显症状时需及时就诊。

急性期治疗

神经母细胞瘤患者因肿瘤恶性程度较高，可能会于疾病发生、发展或治疗过程中发生相关的严重肿瘤急症，如脊髓压迫症、急性肿瘤溶解综合征等，可随时危及患者生命。

此时，医生会及时采取合适的治疗方案，包括药物、放疗、化疗、手术治疗等多种方式，以减轻患者痛苦，延长患者生存期，赢得为患者进一步根治肿瘤的机会。

治疗原则

极低危或低危患者

该组患者通常仅采用手术切除肿瘤。如果患者有明显症状，或者手术无法完全切除肿瘤，则可以结合辅助化疗。对于某些无法切除肿瘤的患者，可以仅进行化疗。

通常该组患者不需要进行放疗，但如果肿瘤无法切除且化疗效果不佳，或者患者出现脊髓压迫症状或呼吸窘迫综合征，那么可能选择放疗作为治疗手段。

如果该组患儿年龄在1岁以下且无明显症状，或者年龄在6个月以下且仅有较小的肾上腺肿瘤，那么肿瘤可能会自发消退，因此一般可以密切观察，不急于进行手术或化疗。

中危患者

该组患者的主要治疗方法是手术和化疗。如果肿瘤无法切除，也可以只进行化疗，或是化疗待肿瘤缩小后再进行手术。

对于1岁以下的婴儿患者，是否必须进行化疗尚有争议，可以仅进行手术及术后观察。

如果肿瘤无法切除且化疗效果不佳，或者患者出现脊髓压迫症状或呼吸窘迫综合征，那么可能需要进行放疗。

高危患者

该组患者的治疗分为三个阶段：诱导阶段、巩固阶段和维持阶段。

诱导阶段

诱导阶段的治疗为手术和多药物化疗。对于无法手术完全切除肿瘤的患者，是否需要待化疗缩小肿瘤后进行二次手术，目前尚存争议，通常需要医生根据实际情况和经验判断。

巩固阶段

巩固阶段的治疗为高剂量清髓化疗、放疗和自体外周血造血干细胞移植(自体造血干细胞需在诱导阶段收集)。放疗通常在清髓化疗后进行。

维持阶段

维持阶段的主要目的为消灭患者体内残留的肿瘤细胞，通过口服维甲酸进行治疗。

药物治疗

化疗药物

化疗通常在手术前或骨髓移植前使用。在部分情况下，也可能会在化疗后进行二次手术。常用化疗药物有环磷酰胺(CTX)、阿霉素(ADM)、依托泊苷(VP16)、顺铂(DDP)、卡铂(CBP)、白消安(BUS或BSF)、噻替派(TSPA)、拓扑替康(TPT)、长春新碱(VCR)等。

化疗方案的制定非常复杂，专业性非常强，须遵照医生的评估和指导意见，同时根据患者家庭的经济情况、个体情况等综合评估。

化疗的不良反应取决于给药的类型和剂量以及服用的时间长短。一般不良反应可包括：脱发、口腔溃疡、食欲不振、恶心和呕吐、腹泻或便秘、感染机会增加、容易瘀伤或出血、疲劳等。

维A酸

高危患者在维持阶段需要服用维A酸。据目前研究，维持阶段使用维A酸可以帮助降低复发率。

放射治疗

放疗适应证

· 所有高危组患者均需接受针对原发部位和持续存在的转移灶的放疗。

· 极低危、低危和中危组出现脊髓压迫症状、呼吸窘迫综合征，或者化疗效果不够迅速，可进行放疗。

· 中危组病灶进展的，可考虑放疗。

放疗的不良反应包括疲劳、轻微的皮肤不适、恶心、腹泻等。同时，儿童的身体对放疗往往非常敏感，可能因放疗而增加远期继发性肿瘤的风险，对大脑和生殖系统的放疗有时也可能影响儿童的生长发育，因此需预估好辐射剂量与期望达到的治疗目标。

手术治疗

手术时机

根据患者个体情况综合评估。如果有不易于手术的危险因素，可能会先通过化疗降低手术并发症的危险性，再行手术治疗。

手术范围

手术取标本送病理检查

若初诊患者无法明确病理诊断，或者穿刺活检获得的组织无法满足基因及分子生物学分析，可考虑对原发病灶或转移病灶及病灶附近的淋巴结进行手术切检。

部分切除或完全切除

在保证安全的前提下切除原发灶及区域内转移淋巴结，如果手术带来的并发症不可以接受，则行部分切除，残留部分通过放化疗继续治疗。如果通过化疗使转移灶局限，可行手术切除转移灶，比如肝或肺孤立病灶。

中医治疗

目前的治疗方法无法仅依靠中医来治疗神经母细胞瘤。辅助用药或可缓解患者放化疗后的不良反应。

其他治疗

造血干细胞移植

也称为骨髓移植。患有高危神经母细胞瘤的儿童在巩固阶段需要使用从自己身体里收集的造血干细胞进行移植(自体造血干细胞移植)。

· 在进行造血干细胞移植之前(通常在诱导阶段)，患者会接受一种过滤和收集血液中造血干细胞的程序，以存储自身造血干细胞备用。

· 通过高剂量清髓化疗杀死患者体内的肿瘤细胞及造血干细胞。

· 将此前储存的造血干细胞注入患者的身体，使它们形成新的、健康的血液细胞。

在国际上，连续两轮自体造血干细胞移植取得了一定效果，但目前大多数情况下并不作为标准治疗方案，需要听从医生充分评估后给出的建议。

前沿治疗

目前神经母细胞瘤存在一些前沿治疗方案，但多数未广泛应用于临床中，如需了解，请详询正规医院医生。

免疫疗法

免疫疗法指可通过调动患者自身免疫系统来帮助对抗肿瘤细胞的药物。患有高危神经母细胞瘤的患者可以考虑接受针对神经母细胞瘤的免疫治疗药物，如CAR-T治疗。

使用针对神经母细胞瘤抗原的单克隆抗体(主要指抗GD2抗体)的免疫疗法是治疗高危神经母细胞瘤的最新方法，于近年间不断取得新的研究进展。

131碘-MIBG疗法

131碘-MIBG进入血液后，会进入体内各处的神经母细胞瘤细胞中。由于131碘-MIBG具有放射性，因此可以精准杀灭肿瘤细胞。该疗法与其它疗法的结合目前正在不断的研究进展中。

ALK抑制剂

在部分神经母细胞瘤患者中，存在ALK基因的异常，可以用ALK抑制剂进行治疗。这类药物近年来取得重大进展。

六、预后

总体来讲，神经母细胞瘤恶性程度高，但1岁以内、早期肿瘤患儿预后一般较好。近年来，诊断成像方式、医疗和手术管理以及支持性护理的改善均有助于提高生存率。

影响预后的因素包括：

· 确诊年龄、肿瘤分期及风险分组、肿瘤原发部位、肿瘤细胞分化程度、肿瘤的异质性、肿瘤细胞中的染色体及基因变异、肿瘤扩散情况、肿瘤生长速度、对治疗的反应等均会影响预后。

· 总体来看，确诊时年龄较小的患者预后相对更好。

· 高分化程度的肿瘤通常比低分化的肿瘤预后更好。

· 原发于颈部的肿瘤总体来说比其他部位的肿瘤预后更好;原发于肾上腺的肿瘤预后相对不那么理想。

· 诊断时肿瘤已扩散至身体对侧的患者有较高的复发率和不理想的预后。

· 在高危的患者中，若肿瘤已转移到骨髓，且经诱导阶段治疗后反应不佳，那么预后通常不太理想。

· 复发的神经母细胞瘤经治疗后总体5年生存率为20%。其中，极低危、低危和中危患者的复发预后较好，高危的复发预后不太理想。

· 若复发时间距上次结束治疗时间一年以上，那么复发的预后通常相对较好。

并发症

脊髓压迫症：可引起运动功能受损，脊柱侧凸，排便、排尿功能受损等。

放化疗相关并发症：包括听力损失、心功能受损、肾损害、肿瘤溶解综合征等。

此外，在高危神经母细胞瘤生存者中，可能出现生长减缓、甲状腺功能紊乱、学习障碍和继发性肿瘤等情况。

七、日常

遵循医嘱完成治疗，定期随访提高生活质量。

家庭护理

营养在治疗中起着重要的作用。患儿需要摄入足够的热量和营养以满足正常的生长发育需要，并从治疗的不良反应中恢复。治疗中的儿童需要营养丰富的食物，应避免过期或不洁的食物。可以在营养科医生指导下应用科学规范的营养补给方案。

日常生活管理

癌症康复者的生活质量可以通过有益健康的行为来改善。包括健康的饮食、科学锻炼、定期体检等。

日常病情监测

监测并发症及药物副作用

在每个治疗疗程后，应定期监测并发症并通过相应检查评估患儿对治疗的反应。

此外，一些药物(如顺铂、卡铂、异环磷酰胺)会影响到患者肝肾功能，因此需要定期监测肝肾功能水平。化疗患者亦需要密切监测电解质。当患者存在任何出血迹象时，需尽快就医。

随访

治疗完成后，应进行随访，并密切监测复发性疾病的任何体征或症状。包括定期进行监测尿儿茶酚胺、体格检查和影像学检查。因为大多数疾病复发发生在治疗后的最初2年内，所以建议大多数患者在这段时间内能够密切随访。

在儿科，一般认为3年内无复发的患儿可认定为治愈，但仍需要长期随访，以评估治疗对患儿生长发育的影响。

预防

由于疾病病因未明，目前尚无比较好的方法预防神经母细胞瘤的发生，但定期随访和维持良好的生活习惯，可以帮助预防及尽早发现疾病的复发或远期效应的出现。

八、参考资料

[1] 中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会等. 儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识[J]. 2015,36(1):3-7.

[2] 梅奥医学中心：https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/neuroblastoma/symptoms-causes/syc-20351017.