基本信息

疾病中文名：性发育异常

疾病英文名：disorders of sex development(DSD)

疾病科室：内分泌科、泌尿外科

疾病别名：两性畸形

疾病摘要：

· 一种性别发育异常的遗传异质性疾病的总称

· 病因包括染色体和基因层面的异常、药物等

· 最常见的表现为生殖器官发育异常

· 治疗有内分泌治疗、手术治疗、心理治疗

一、概述

疾病定义

性发育异常(DSD)既往又称两性畸形，两性畸形是西方文化中的词汇，现在建议废弃。

性发育异常是一种先天性染色体核型、性腺表型和性腺解剖结构不一致的一类遗传异质性疾病。性发育异常是一组非常复杂的疾病，包含了一系列先天的代谢异常和畸形，主要表现为外生殖器的异常或性别反转。

流行病学

由于可能在任何年龄发现性异常，而并非在出生时发现，因此发病率并不确切，且估计不足。曾经有估计发病率约为0.018%。

疾病类型

主要是通过染色体情况来分型如下。

性染色体异常DSD

主要包括：

· 47，XXY(Klinefelter综合征及变异型);

· 45，X(Turner综合征及变异型);

· 45，X/46，XY嵌合(混合型性腺发育不良);

· 46，XX/46，XY(嵌合体，卵睾型DSD)。

46，XY DSD

主要包括：

· 睾丸发育异常，完全或部分型性腺发育不良，卵睾型DSD及睾丸退化等。

· 雄激素合成障碍：包括黄体生成素受体变异、类固醇合成急性调节蛋白变异、先天性肾上腺皮质增生症、5α-还原酶2缺乏症、Smith-Lemli-Opitz综合征等。

· 雄激素作用异常：如部分雄激素不敏感综合征或完全雄激素不敏感综合征，药物和环境影响等。

· 其他原因：如缪勒管永存综合征，睾丸缺失综合征，单纯性尿道下裂，低促性腺激素性性腺发育不良，隐睾等引起的男性外生殖器表型模糊。

46，XX DSD

主要包括：

· 卵巢发育异常(卵巢发育不良，卵睾型DSD，睾丸型DSD)。

· 母亲或者胎儿因素的雄激素增多(CAH如21羟化酶缺乏症，CYP19缺陷导致的芳香化酶缺乏症、糖皮质激素受体变异，母源雄性化肿瘤，母亲使用雄激素类药物等)。

· 其他原因(缪勒结构发育不良，子宫畸形，阴道闭锁，阴唇融合等)导致的女性外生殖器表型模糊。

补充表格分型图，主要根据以遗传学和分子生物学病因为分类基础，主要分为三类。

表一：性发育异常的分型与表现

表二：既往“两性畸形”与现在DSD分型对照表

患者最常见的问题

问题：性发育异常(西方语言中过去的名词是两性畸形)有什么表现?

答案：

基本的表现为患儿的外生殖器外观不是典型的男孩或女孩，比如双侧触摸不到睾丸、阴茎小、尿道开口异常、阴蒂肥大、阴唇融合等。

问题：什么是睾丸型性发育异常(西方语言中过去的名词是男性假两性畸形)?

答案：

染色体核型为正常男性46，XY，个体性腺组织是睾丸，但由于各种因素影响生殖管道及外生殖器的发育，呈不同程度的男性化不全或女性化。主要原因有单纯性腺发育障碍、雄激素合成不足或障碍、雄激素作用异常。

问题：什么是卵巢型性发育异常(西方语言中过去的名词是女性假两性畸形)?

答案：

拥有正常女性染色体核型46，XX，个体性腺组织是卵巢，但外生殖器官特征模糊或类似男性外观。主要原因有先天性肾上腺皮质增生症导致雄激素生成过多;P450 芳香酶缺乏导致胎盘雄激素转化为雌激素过程受阻、来自母体的雄激素过多、总的来说就是各个身体激素调节途径导致雄激素增多，该畸形的孩子有时还会合并肠道及尿道畸形等。

二、病因

一种先天性染色体核型、性腺表型和性腺解剖结构发育异常或不匹配造成的疾病。如近亲婚姻，孕期的药物影响可能会导致该疾病，但是确切病因仍在探索中。主要是染色体异常、性腺发育相关基因的异常，其次是内分泌紊乱、母体等因素。

基本病因

染色体异常

在胎儿发育时期，由于遗传或者怀孕用药不当、理化损伤、不明原因等，导致染色体的丢失或者变异，尤其是性染色体的缺失或者增多较为常见。

46，XY型DSD

性腺(睾丸)发育异常

性腺不发育、性腺退化。

雄激素合成或作用异常

· 雄激素合成缺乏，例：17-α羟化酶缺乏，5α-还原酶缺乏，StAR突变。

· 雄激素作用缺陷如：机体对雄激素不敏感，例：雄激素不敏感综合征。

· LH受体缺陷。

46，XX型DSD

性腺(卵巢)发育异常

性腺不发育、性腺退化。

雄激素过多

· 胎儿因素：如21-羟化酶缺乏、11-羟化酶缺乏、CYP19基因缺陷、PORD。

· 胎盘因素：如芳香化酶缺失、P450氧化还原酶缺乏。

· 母体因素：黄体瘤，外源性雄激素补充过度等。

诱发因素

· 环境污染、药物可能导致性发育异常。

· 近亲结婚的父母，性发育异常的风险增加。

· 母亲在孕期口服外源性激素、避孕药、使用辅助生殖技术，性发育异常的风险增加。

· 母亲有异常男性化的表现或库欣综合征面容，性发育异常的风险增加。

· 家族中有不能解释的新生儿死亡，其患儿性发育异常风险增加。

三、症状

患者主要表现为生殖器官外观异常，或性别反转。

儿童性发育异常的临床表型存在高度异质性，临床表现多种多样，各个年龄段关注的重点，临床表型出现的频率不尽相同。

典型症状

严重者，外观的畸形多在早期能被发现。

在新生儿及婴幼儿期以外阴性别不明为主要症状：

· 有严重尿道下裂合并阴囊分裂，有单侧或双侧。

· 隐睾合并尿道下裂，双侧不可触及睾丸的足月男婴。

· 任何程度的阴蒂肥大，且无可触及的性腺;外阴只有一个开口。

· 性别不确定，模糊的外生殖器。

· 女孩腹股沟疝。

· 青春期变声异常，或无青春期，或青春期异常。

不伴有明显外阴畸形的性发育障碍多在年长的时候，发现儿童及青少年期可有轻微尿道下裂和(或)小阴茎，肾上腺皮质功能不足，儿童的性早熟、高血压，女性男性化，闭经以及性腺肿瘤等相关的特征性临床表现。

伴随症状

内分泌紊乱

性腺具有内分泌功能，性器官的发育异常，往往会导致内分泌的紊乱。

社会生活及生理、心理压力

自身的畸形，往往会给患儿带来心理上的阴影变化，需要及时的处理和干预。

性腺恶变，骨密度降低

病变导致内分泌的紊乱，引起钙、磷等离子的代谢异常导致。

四、就医

· 发现患儿出现外生殖器发育异常时，需要及时就诊。

· 患儿出生时出现外生殖器模糊、外生殖器异常请及时就医。

· 婴幼儿、儿童青少年及青春期生殖器性别特征不明确、发育延迟、闭经、女性男性化请及时就医。

· 生长发育过程中出现畸形体貌、智力低下、身材矮小等请及时就医。

该疾病病因复杂，虽不能治愈，但可通过积极治疗，可行正常的日常生活。

诊断依据

就医时，医生可能会问如下问题：

· 母孕期间有无口服外源性激素、避孕药、是否使用辅助生殖技术、有无接触过放射性物质;

· 父母是否是近亲结婚，父母青春期发育情况，家族其他成员的婚育情况，母亲孕期有无异常男性化或面如满月、向心性肥胖、身上有紫纹等情况;

· 患儿生长发育、智力情况。

体检判断是否存在外生殖器异常;行染色体核型分析，超声检查性腺、腹股沟、盆腔进一步判断性发育异常的类型;进一步行内分泌相关激素检查判断性发育异常的原因，常常需要基因检测明确病因，对因治疗。

存在外生殖器异常或青春期发育异常，外观生殖器异常时可诊断，进一步检查患者染色体、基因缺陷、性腺组织、心理调查，综合判断性发育异常类型。

就诊科室

内分泌科、泌尿外科

相关检查

体格检查

对患者生殖器及性腺解剖结构的检查是关注重点。

新生儿查体存在以下情况，提示儿童性发育障碍可能：

· 明显的外生殖器模糊，如泄殖腔外翻。

· 女性生殖器特征明显，但阴蒂增大，阴唇后部融合，如先天性肾上腺皮质增生症。

· 男性生殖器特征明显，但有双侧隐睾、尿道下裂或小阴茎。

· 外生殖器外观与产前染色体核型诊断不一致。

婴幼儿、儿童青少年及青春期体检发现以下异常，提示儿童性发育障碍可能：

· 外生殖器性别特征不明确。

· 女孩腹股沟疝，如雄激素不敏感综合症。

· 青春期发育延迟或外生殖器表型与抚养性别不一致，如女性青春期阴蒂异常增大。

· 原发性闭经或女性男性化。

· 男性乳房女性化。

· 男性周期性的严重血尿。

除生殖器外观外，记录有无特征性的畸形体貌、智力低下、身材矮小、骨骼异常等情况。

检查母亲有无雄性化体征，如多毛、声音粗犷等情况。

实验室检查

血液检查

染色体特异性基因探针检测用于确定染色体性别。

内分泌相关检查用于判断性发育异常的原因：

· 性激素检测：基本指标包括促黄体生成素、促卵泡激素、催乳素、孕酮、睾酮和雌二醇等;如果促黄体生成素/促卵泡激素升高，性激素水平降低多考虑性腺发育不良;反之，如果性激素升高，而促黄体生成素/促卵泡激素正常，则可能存在性激素不敏感;

· 肾上腺轴功能评估：主要检测的指标包括促肾上腺皮质激素和皮质醇(早8、下午4点)、睾酮、孕酮、17-羟孕酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮等可有利于排除肾上腺疾病;

· 激发试验：GnRH、HMG试验无反应、低弱反应及延迟反应均提示垂体促性腺激素分泌缺陷疾病可能;HCG可用于评估是睾丸间质细胞功能是否正常，睾酮和双氢睾酮的比值用于提示有无5α -还原酶缺乏。

· 血清抗缪勒管激素和抑制素B测定：可判断睾丸支持细胞功能是否正常，有助于鉴别性腺发育不良和雄激素合成障碍疾病。

· 血尿类固醇激素检测：有助于类固醇代谢障碍疾病的鉴别诊断。

影像学检查

· 腹部、泌尿系统超声检查：用于探查性腺的位置与性状，评估患者泌尿系统状况，必要时还可以探查子宫与阴道情况。

· 磁共振成像(MRI)检查：可用于盆腔内结构检查，用于对超声检查的补充检查。

· 可行心脏彩超，骶尾部磁共振成像(MRI)检查等可以排除其他器官或系统的合并畸形。

· 内镜检查联合逆行造影：对于泌尿系统畸形的患者可明确各通道解剖关系，可为之后的整形手术提更好的依据。

病理检查

· 性腺活检，若内分泌无法明确病因及性质，应行活检明显性腺组织类型。

鉴别诊断

卵睾型与非卵睾型

卵睾型

卵睾型(西方语言中过去的名词是真两性畸形)，真两性畸形患者体内同时存在睾丸和卵巢包含滤泡组织，内外生殖器的分化取决于性腺组织的形态和功能，性腺多在腹腔内，外观表现为尿道下裂合并隐睾，有时腹部或腹股沟区可触及包块。

其与假两性的鉴别点，就在于同时存在有两个性别的性器官及性腺。常常通过外生殖器的观察不太容易区别两者，临床上常使用超声寻找是否同时存在卵巢和睾丸来区别，必要时需行性腺活检鉴别。

非卵睾型

非卵睾型(西方语言中过去的名词是假两性畸形)，患者染色体与性腺组织保持一致，体内只有一种性腺，但外生殖器官不同程度朝另一性别外观，通俗来讲就是，常常为外生殖器的发育异常，与真性两性畸形最大的区别就是性腺解剖结构与染色体上的性别一致。

非卵睾型

睾丸型

染色体核型为正常男性46，XY，性腺组织是睾丸，生殖管道及外生殖器呈不同程度的男性化不全或女性化，主要原因有单纯性腺发育障碍、雄激素合成不足或障碍、雄激素作用异常。

卵巢型

染色体核型46，XX，性腺组织是卵巢，外生殖器官特征模糊或类似男性外观。主要原因有体内雄激素生成过多、雌激素合成或利用不足。

五、治疗

该病治疗以应根据疾病的类型、病因、程度采取不同的方法进行处理，强调多学科的综合治疗，以维护健康的个体形象、体态以及心理行为特征为目标。

治疗方法包括内分泌替代治疗、手术治疗、心理治疗。

急性期治疗

病因不同而不同。比如CAH失盐型需要紧急处理。性别分配需要评估。

一般治疗

病因不同而不同。

药物治疗

性发育异常的内分泌激素治疗的目的，是维护男性或女性性器官发育，改善并维持其基本的生理功能。

DSD雄性激素治疗

小阴茎

十一酸睾酮口服每日按体重个体化的，或肌肉注射，25mg，每月1次，持续3个月，目的为促进小阴茎外生殖器生长发育。

青春期前期直立排便困难或社会压力负担较大的小阴茎患儿

短期给予每日按体重个体化的口服十一酸睾酮或每月肌肉注射十一酸睾酮25~50mg，共3个月，也可起到促进阴茎增长的效果。

· 注意事项

青春期前使用低剂量睾酮，应避免睾酮治疗潜在的诱导骨龄提前或青春期性发育提前的风险，对于青春前期的小阴茎患儿，应该避免在骨龄8岁后注射睾酮。

雄激素不敏感综合征

PAIS男性，由于雄激素受体结合亲和力较低，通常需要给予超过同年龄生理水平的睾酮(最高可达5倍生理剂量)才能够对抗雄激素抵抗效应。

· 注意事项

超高剂量的睾酮转换导致的雌激素增高，可引起男性乳房女|生化，必须引起重视，必要时需要加用芳香化酶抑制剂或手术切除乳房。

5α-还原酶缺乏患儿

双氢睾酮凝胶，用法：0.3 mg/kg/d，每日两次，涂擦阴茎，可不包括阴茎头，可以较好改善男性外生殖器的外观，促进阴茎生长。口服11酸睾酮等。

低促性腺激素性性腺功能低下

针对低促性腺激素性性腺功能低下患儿的青春期诱导，通用方案均以脉冲性给予FSH和LH或hCG，也可使用HMG联合hCG促进青春期发育。或雄激素替代。

DSD雌激素治疗

雌激素

10~11岁之后予以低剂量雌激素(为成人剂量的1/6~1/4)治疗，避免骨骺过早闭合和成年身高受损，逐渐增加剂量直至成人剂量1~2mg/d，一般2~3年逐步完成女性化过程，有子宫的性发育异常患儿，还需要加用孕激素模拟月经周期，而没有子宫的DSD着仅需雌激素治疗，目的是形成女性乳房特征。

手术治疗

手术目的

· 恢复生殖器功能;

· 降低泌尿生殖道异常相关风险;

· 避免尿液、血液在阴道和子宫聚集;

· 避免青春期女性发生男性化及男性乳腺发育;

· 降低性腺肿瘤发生风险。

手术时机

· 认定患儿性别后，可择期行手术治疗矫正外生殖器畸形。

· 对于高位合流患儿、严重男性化的女孩建议择期行阴道成形术。

性腺切除术指征

· 早期生殖细胞癌。

· 预期性腺分泌的激素对选择的性别有相反的作用。

· 患儿自检或通过影像学检查监测性腺恶变的依从性差、难度高，患儿自身要求切除性腺。

· 存在Y染色体物质的条索状性腺例，如Turner综合征、46，XY完全型性腺发育不全、混合型性腺发育不全。

男性外生殖器整形

· 可以对3月龄以上的健康患儿进行外生殖器男性化修复，包括阴茎伸直、尿道成型、矫正阴茎阴囊转位等。

· 手术时机：推荐在1岁以后进行。通常DSD患儿，在其小青春期结束后(出生6月后)可考虑使用雄激素治疗以增长阴茎体积利于手术实施。

· 部分性腺切除或缺失的患儿青春期后可行睾丸假体植入。

· 随着阴茎再造技术的进步，对于严重的雄激素不敏感患儿可以进行阴茎再造手术。

女性外生殖器整形

· 根据患儿的实际情况进行整形手术，手术的目的是重建一个正常或接近正常的女性外生殖器外观。

中医治疗

该疾病的中医治疗暂无循证医学证据支持，但一些中医治疗方法或药物可缓解症状，建议到正规医疗结构，在医师指导下治疗。

其他治疗

社会心理治疗

· 给予患者情感上的支持，指导其正确看待疾病，使积极配合治疗。

· 为患者做好医疗保密工作，从认知角度启发家长及患儿重新认识自我，定位自我，告知通过手术及激素治疗可得到一定程度的纠止。

· 让家长在认知基础上提高对该疾病的认识，增加患儿与社会、家庭之间的交流与沟通。

· 对患儿给予鼓励和赞扬，指导患儿养成正常的生活习惯，正确看待周围的人与物，积极面对生活。

· 帮助患儿确认自己的长处和潜能，助其在工作中有出色的表现，更好的融入社会。

· 在患儿逐渐成长过程中，当患者心理性别与生理性别不相匹配时易造成其严重的角色冲突，此时家长应及时带患儿至医院进行心理疏导，做好亲戚朋友及周围人群的解释工作。

六、预后

该疾病未合并性腺肿瘤经过手术的矫正治疗，可像正常人一样生活，对其生活质量影响可以降到很低。

如畸形伴有肿瘤的话，可以通过肿瘤的切除，放化疗的方法，降低疾病的损害。

并发症

内分泌紊乱

常常是因为激素替代不足。如肥胖心血管疾病等。

性腺恶变

患者性腺组织未在正常的解剖位置时，可出现恶变可能。

社会生活及心理压力

患者日常生活会出现心理障碍，不能正常的生活。

七、日常

该病的日常生活管理重在定期复诊，加强患儿心理上的疏导。

避免近亲结婚，孕期避免服用药物，避免接触放射线物质，加强孕期检查等可以有效预防疾病的发生。

家庭护理

有外生殖器异常的患儿，需要加强会阴部清理，避免感染。

家庭护理中还需要注意小孩子心理的发育变化，常有因为孩子的身体上的异样，导致心理的障碍和抑郁，如果在与这类孩子的相处过程中有这样的情况发生，及时的进行心理干预。

日常生活管理

积极规范治疗，定期复查，注意社会心理治疗。

需要定期观察患儿的体格发育、智力、心理等变化。

日常病情监测

性发育异常的患儿治疗期间或治疗后都需要密切随访。

· 患儿没有接受任何手术治疗前，至少1年进行1次泌尿外科的随访，通过数据对比了解患儿发育情况。随访内容主要包括外生殖器检查、性腺的超声检查。

· 患儿在手术及激素替代治疗后，需要对患儿心理和性腺功能进行密切的随访。青春期诱导期前，3~6个月随访一次，了解药物治疗的相关不良反应以及时调整激素治疗剂量，检测患儿身高、骨龄、性激素水平等。到青春期发育后可以延长随访时间。

预防

· 孕妇应根据医生建议，制定规范的饮食、保健计划，并严格执行。

· 怀孕期间切忌盲目使用药物、保健品。使用前需得到医生的许可，若非必须，请勿使用激素类药物。

· 避免近亲结婚，近亲结婚是子代出现遗传疾病的高危因素。

· 对于已经生育DSD的家庭，若再想生育，可行产前咨询。

八、参考资料

[1] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.性发育异常的儿科内分泌诊断与治疗共识[J].中华儿科杂,2019;57(6):410-418

[2] 中华医学会小儿外科学分会泌尿外科学组.性别发育异常中国专家诊疗共识[J] .中华小儿外科杂志,2019;40(4):289-297

[3] 陈浩,王家祥,冯春祥,et al.，两性畸形的性身份确定与社会心理教育[J].医学与哲学,2012;33(24):50-51